Мультисистемний запальний синдром у дітей: маркери діагностики та особливості фармакотерапії

Інфекційні захворювання  

12 квітня, 2021 15:53

2446

Інфекційні захворювання  

12 квітня, 2021 15:53

2446

Актуальність. У 2020 році у різних країнах світу зареєстровано госпіталізацію дітей, у яких в період пандемії COVID-19 виникла лихоманка і мультисистемне запалення. Хоча у більшості дітей відмічався легкий перебіг інфекції COVID-19 , але деякі з них були госпіталізовані в критичному стані з шоком і поліорганною недостатністю, і потребували інтенсивної терапії, у деяких виявлялись симптоми, схожі на ті, що відмічаються при синдромі Кавасакі (але при цьому захворювання перебігало із шоком). 

У США даний стан отримав назву MIS-C (multisystem inflammatory syndrome in children), у Великобританії - PIMS-TS (paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19). У визначенні зазначено, що даний синдром за часом пов'язаний з коронавирусной інфекцією. Так, у багатьох дітей, у яких виник цей синдром, були виявлені антитіла до SARS-CoV-2, хоча тести на вірус не завжди показували позитивний результат. Певні сумніви щодо зв’язку даного синдрому із COVID-19 інфекцією були обумовлені тим, що лише у невеликої кількості пацієнтів прояви MIS-C виявлялись на фоні гострого перебігу SARS-CoV-2 – це заставило думати, що це прояви різних захворювань.

За останні півроку опубліковані як окремі випадки захворювання  так і огляди літератури й узагальнені результати багатьох окремих досліджень. Доведено, що мультисистемний запальний синдром нерідко виникає в пізні терміни хвороби, може відмічатись у дітей, які попередньо були повністю здорові, через 3-4 тижні після асимптоматичної інфекції.

Вважається, що даний синдром є аналогом тяжкого перебігу COVID-19 у дорослих (цитокіновий шторм). Обумовлений він надмірною імунною відповіддю організму на COVID-19. При цьому розвивається варіант вірус-індукованого вторинного гемофагоцитарного синдрому, який виявляється масованою, неконтрольованою, часто фатальною активацією імунної системи, вивільненням прозапальних цитокінів (ФНП-альфа, ІЛ-1, ІЛ-2 ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, гранулоцитарного колоній-стимулюючого фактора, моноцитарного хемоаттрактивного протеїну 1) і маркерів запалення (С-реактивного білка, сироваткового феритину), що може призводити до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому, поліорганної недостатності і може бути причиною загибелі пацієнта.

Переважно MIS-C виявлявся у дітей віком 3-12 років, рідше зустрічався у підлітків та дітей раннього віку, однак описаний і у новонароджених. Відмічалось переважно ураження серця, кровоносних судин, нирок, травної системи, мозку, шкіри і очей. Характерні такі симптоми: лихоманка, яка триває більше доби; відчуття втоми; інтенсивний біль в животі, що може супроводжуватись блюванням та/або діареєю; біль в грудях; прискорене серцебиття; задишка; зниження артеріального тиску; ціаноз губ або обличчя; "мозковий туман", висип на шкірі; почервоніння очей; припухлість кінцівок, губ і язика. Так, за даними індійських дослідників у 100% дітей із даним синдромом відмічається лихоманка, у 80% - неврологічні порушення, у половини – патологія нижніх дихальних шляхів, у 35% - висип, у 25% - гострий гастроентерит.

Метою нашої роботи було оцінити особливості перебігу та фармакотерапії мультисистемного запального синдрому у дітей.

Матеріал та методи. 

Під наглядом знаходилось 17 дітей (10 хлопчиків та 7 дівчаток) віком 3-16 років (в середньому - 9,5±3,4 років). Всі пацієнти були нормального фізичного розвитку (в середньому індекс маси тіла становив 18,8±2,8 кг/м²).

План обстеження включав загальноклінічне дослідження, також визначали рівні альбуміну, С-реактивного білка, феритину, фібриногену, прокальцитоніну, D-димеру в плазмі крові. Ультразвукове дослідження проводилося за допомогою апарату MyLab X6 за стандартним протоколом. Загальноклінічне дослідження крові проводилося на аналізаторі автоматичному гематологічному Swelab Alfa, Medonic M-серія, Quintus.

Діагностику коронавірусної інфекції проводили методом полімеразної ланцюгової реакції з детекцією в режимі реального часу з використанням тест-системи на COVID-19 (Корея). Визначення імуноглобулінів М та G до коронавірусної інфекції, Д димеру проводилося на автоматичному імунофлюоресцентному аналізаторі  mini VIDAS, коагулограму ‑ на напівавтоматичному гематологічному коагулометрі СА52.

Статистична обробка результатів дослідження проводилась за допомогою ліцензійного офісного пакету Microsoft Excel 2010 та SPSS 22.3. При значенні Р<0,05 результати вважали достовірними.

Результати та їх обговорення. 

У більшості випадків діти звертались із скаргами (таблиця 1) на тривале підвищення температури тіла (температура тіла вище 38,0°С реєструвалась у 1 дитини, вище 38,5°С – у решти 16 дітей); біль у животі (88,2%); нудоту (82,3%); блювання (70,6%); діарею (29,4%); м’язову слабість (82,3%); висип на шкірі (64,7%); почервоніння очей (70,6%), утруднене дихання (17,6%).

Таблиця 1

Частота (%) скарг у дітей із MIS-C

За результатами обьективного та інструментального дослідження (таблиця 2) у 15 (88,2%) дітей виявлено патологію травної системи. У 13 дітей (76,5%) діагностовано ураження серцево-судинної системи, серед них у 7 дітей ‑ кардит, у 2 дітей ‑ розширення коронарних артерій, у 7 – аритмію серця. Гострий респіраторний дистрес-синдром виявлено у 1 дитини (13-річної дівчинки), шок ‑ у 11-річного хлопчика. У 11 дітей (64,7%) діагностовано патологію дихальної системи (плеврити, пневмонія тощо), шкіри та слизових оболонок. У 4 дітей (23,5%) встановлено прояви порушення центральної нервової системи (менінгізм, зниження рефлексів, атаксія), у 2 дітей (11,8%) ‑ ниркової недостатності.

В середньому у кожного пацієнта було відмічено ураження 3,9±1,2 систем, при цьому часто виявляли поєднання ураження травного тракту, шкіри і слизових оболонок, кардіоваскулярних та респіраторних порушень.

Загалом рівень фібриногену був підвищений у 88,2% дітей, рівень С-реактивного білка, феритину та D-димеру – у всіх пацієнтів. Середні значення лабораторних показників наведено у таблиці 3. Рівень феритину в середньому становив 403,0±314,3 нг/мл, С-реактивного білка ‑ 75,4±56,7 мг/л, D-димеру ‑ 3033,1±2395,0 нг/мл, альбуміну ‑ 36,0±4,4 г/л, фібриногену ‑ 4,9±1,7 г/л, прокальцитоніну ‑ 2,6±4,5 нг/мл.

Таблиця 2

Частота (%) ураження різних систем у дітей із MIS-C

Рівень альбуміну крові був знижений у 53,8% дітей і знаходився на рівні 27-37 г/л, тоді як у решти пацієнтів рівень альбуміну хоча і був у межах вікової норми, але близьким до нижньої межі (38-43 г/л), при цьому було виявлено достовірний (P<0,05) негативний кореляційний зв’язок між рівнем альбуміну в крові і тривалістю періода лихоманки (r=-0,71).

У комплекс лікування 11 дітей було включено в/в імуноглобулін, всіх дітей – дексаметазон, 10 дітей – метилпреднізолон, 14 дітей – ацетилсаліцилова кислота, 1 дитини – епінефрин, 1 дитини – гепарин, 5 дітей ‑ еноксипарин.

Таблиця 3

Середні значення (X±SD) лабораторних показників дітей із MIS-C

Враховуючи ризик приєднання бактеріальної інфекції всі пацієнти отримували антибіотикотерапію, переважно цефалоспорини ІІІ покоління: 13 пацієнтів отримували цефтріаксон, в тому числі 9 ‑ у якості монотерапії, 2 дітей – цефтазидим і цефіксим. В схему лікування 1 дитина був включений цефіпим, 3 дітей ‑ амікацин, 3 дітей – ванкоміцин, 2 дітей – левофлоксацин.

Тривалість лихоманки у обстежених пацієнтів становила 5-21 добу (в середньому 8,1±4,0 діб), тривалість перебування на стаціонарному лікуванні ‑ 7-35 діб (в середньому 15,7±7,0 діб).

Таким чином, нами розглянуто перебіг нового захворювання у дітей, асоційованого з вірусом SARS-CoV-2. Синдром включає залучення багатьох органів: серця, легень, шлунково-кишкового тракту, нервової системи, шкіри та слизових оболонок. Результати нашого дослідження співпадають з раніше описаними в літературі. Нами підтверджено, що переважно даний стан відмічається у дітей у віці 3-12 років (у 76,5%) і у всіх пацієнтів лабораторно виявлено прояви запалення та гіперкоагуляції (різко підвищені рівні С-реактивного білка, феритину, фібриногену та D-димеру). Нами встановлено тісний зворотний кореляційний зв’язок між тривалістю періоду лихоманки і рівнем альбуміну крові дітей із MIS-C. Низький рівень альбуміну при MIS-C виявлено і іншими дослідниками.

Слід зазначити, що у клініках за кордоном в комплекс лікування пацієнтів MIS-C включали антагоніст рецептора інтерлейкіну-1 анакінру [4], блокатори рецепторів інтерлейкіну-6 (наприклад, тоцилізумаб) та антагоніст тумор-некротичного фактору (наприклад, інфліксимаб). Наш досвід підтвердив ефективність застосування внутрішньовенно імуноглобуліну, дексаметазону, антикоагулянтної терапії при лікуванні дітей із мультисистемним запальним синдромом.

Отже мультисистемний запальний синдром у дітей є аналогом цитокінового шторму при інфекції COVID-19 у дорослих. Захворювання виявляється тривалою лихоманкою, високими рівнями лабораторних маркерів запалення, гіпоальбумінемією, гіперкоагуляцією, часто ‑ патологічними проявами з боку серцево-судинної, травної, і дихальної систем, шкіри та слизових оболонок. Комплекс лікування, що влючав імуноглобулін внутрішньовенно, стероїди, антикоагулянтну та антибактеріальну терапію, виявив свою ефективність.